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Etude de la valeur pronostique et de la relation entre le système immunitaire, p53 et PD-L1 dans les cancers des voies aéro-digestives supérieures (Nadège Kindt)

Les cancers des voies aéro-digestives supérieures (VADS) sont particulièrement fréquents en Belgique puisque ces cancers arrivent en quatrième position chez l’homme et en neuvième position chez la femme en 2010. L’implication du papilloma virus humain (HPV) de haut risque (HPV-16, -18) dans ces cancers est maintenant reconnue comme étant un nouveau facteur de risque de ces cancers, principalement au niveau oropharyngé. Nous nous focalisons sur l’étude du système immunitaire dans les cancers des VADS associés ou non au virus HPV. Comme nous l’avons montré lors de nos précédentes recherches, l’implication des cellules du système immunitaire est un critère d’importance dans le pronostic vital du patient. Pour ce faire, nous analysons différentes cellules du système immunitaire que sont les cellules de Langerhans, les lymphocytes Treg, les lymphocytes T cytotoxiques, les macrophages et les cellules myéloïdes suppressives (MDSC) aussi bien au niveau clinique qu’in vivo. D’autre part, nous évaluons l’expression du p53 et du PD-L1 en fonction du nombre de cellules immunitaires dans une cohorte de 200 patients présentant un cancer des VADS ayant bénéficié d’une radio-chimiothérapie concomitante, afin de déterminer si une relation existe entre ces trois facteurs. In vitro, nous analysons le rôle du p53 sur la sécrétion de chémokines suite à sa réactivation dans des lignées cellulaires de cancers de VADS (HPV- versus HPV+).

 

Etude des voies de signalisation cellulaires perturbées par les oncoprotéines E6/E7 d'HPV16 afin d'induire les cancers de la tête et du cou (Imelda Seminerio)

 

Les carcinomes de la tête et du cou (CTC) représentent l’un des cancers les plus fréquents dans le monde, particulièrement dans les pays développés. Outre une consommation excessive de tabac et d’alcool, il a été montré qu’une infection par un papillomavirus humain oncogène (HPV16) pouvait également être responsable du développement de ces cancers. Cependant, à l’heure actuelle, peu de choses sont connues quant aux mécanismes utilisés par le virus pour induire la carcinogenèse au niveau de la tête et du cou. Ainsi, dans ce travail, nous avons pour but d’investiguer le rôle des oncoprotéines d’HPV16, E6 et E7, dans la cancérisation de la cellule hôte et ce, en étudiant les voies de signalisations cellulaires perturbées par celles-ci. Pour ce faire, nous effectuerons une transfection des gènes codants soit pour HPV16-E6, -E7, ou –E6/E7 dans 3 lignées cellulaires humaines de CTC HPV-négatives. Ensuite, nous comparerons le protéome de ces lignées par LC/MS-MS afin de mettre en évidence des protéines intéressantes dans le contexte oncologique et dont l’expression diffère significativement entre nos lignées transfectées ou non. Cette différence d’expression des protéines sélectionnées sera validée sur nos lignées humaines transfectées avec HPV16-E6, -E7 et –E6/E7 par immunocytochimie, Western blotting et RT-qPCR et sur 200 pièces chirurgicales de CTC emparaffinées par immunohistochimie. De plus, nous nous intéresserons à la fonction de ces protéines en réalisant une étude mécanistique. Selon leur sur- ou sous-régulation dans les lignées HPVpositives, nous effectuerons un knock-down/-in de ces protéines dans des lignées humaines de CTC HPV-positives et nous étudierons l’impact de celui-ci sur la prolifération, la migration et l’invasion cellulaire par test MTT, Wound healing assay et Chambres de Boyden. Enfin, nous étudierons l’influence des oncoprotéines E6/E7 sur le développement des CTC et la survie en injectant nos lignées humaines transfectées avec HPV16-E6 et/ou E7 dans des souris nudes.

 

 

Combinaison de traitements ciblés pour les cancers thyroïdiens BRAF mutés (Laetitia Gheysen)

Le cancer de la thyroïde est la tumeur maligne la plus fréquente du système endocrinien. Ces dernières décennies, son incidence a continuellement augmenté dans le monde entier. Les carcinomes thyroïdiens bien différenciés ont un excellent pronostic mais environ 30% de ces tumeurs pourraient évoluer en carcinomes anaplasiques très agressifs avec une espérance de vie de quelques mois. Le proto-oncogène BRAF est la mutation la plus fréquemment retrouvée dans la moitié des carcinomes les plus couramment diagnostiqués et dans 25-38% des carcinomes thyroïdiens les plus agressifs. Le vemurafenib est une petite molécule inhibitrice de kinase qui cible efficacement la mutation BRAF entraînant une régression tumorale. De plus, des données récentes ont indiqué que le vemurafenib est aussi capable d'inhiber la voie MAPK dans les cellules cancéreuses thyroïdiennes anaplasiques portant la mutation BRAF V600E. Des essais cliniques sont en cours avec le vemurafenib pour le traitement des carcinomes thyroïdiens bien différenciés métastatiques BRAF mutés et les résultats préliminaires sont encourageants. Cependant, la résistance est inévitablement acquise et les cellules cancéreuses développent des mécanismes d'évasion au vemurafenib. Dans ce contexte, le potentiel "anticancer" de l'inhibition du BRAF oncogène (vemurafenib) combiné avec une réactivation pharmacologique directe de p53 (PRIMA-1Met) a été récemment évalué dans les lignées cellulaires V600E/KBRAF de mélanome. Cette étude met en évidence le bénéfice clinique potentiel de la combinaison de l'inhibition de la voie MAPK à la réactivation de p53 dans les cellules BRAF mutées. Elle démontre que le PRIMA-1Met cible un mécanisme de résistance majeur aux inhibiteurs de BRAF, à savoir l'activation de la voie PI3K/AKT, et soutient la mise en œuvre d'une stratégie de réactivation directe de p53 par le PRIMA-1Met en clinique comme option thérapeutique intéressante pour les patients avec une mutation BRAF.

 

Identification de nouvelles fonctions biologiques des kinases Mnk1/2 dans le mélanome (Fabrice Journe)

Le mélanome malin est la forme la plus mortelle de cancer de la peau. Plusieurs altérations génétiques clés ont été identifiées chez les patients atteints de mélanome, avec 50% des mélanomes arborant des mutations BRAF, la plus commune étant V600E. Des mutations de NRAS sont fréquemment décrites et sont associées à une maladie agressive et un mauvais pronostic. Des mutations activatrices et des amplifications géniques dans les récepteurs aux tyrosines kinases (RTKs) ont aussi été trouvées dans des sous-types spécifiques de mélanome. Le RTK c-Kit est activé dans 20-30% des mélanomes acraux et muqueux. Les Mnk1/2 ont le potentiel d’être phosphorylés de manière aberrante et sont activés en aval des RTKs dérégulés à la fois par les MAP kinases p38 et Erk1/2. Il n’est donc pas surprenant que le rôle de Mnk1/2 dans la tumorogenèse ait été validé dans de nombreux modèles tumoraux. Dans ce contexte, notre objectif est d’étudier le rôle des kinases Mnk1 et Mnk2 en réponse à des thérapies ciblées cliniquement éprouvées dans le mélanome. Nous avons des données indiquant qu’une activité trop élevée de Mnk1/2 dans des cellules est associée au développement et à la progression tumorale, mais aussi à la résistance des tumeurs aux médicaments. Nous émettons l’hypothèse que des protéines régulées par les Mnk1/2 jouent un rôle dans la progression du mélanome, mais ces cibles n’ont pas encore été examinées. Notre programme de recherche a pour but de déterminer si des médicaments bloquant l’activité des Mnk1/2 offrent une nouvelle approche prometteuse pour améliorer les bénéfices cliniques de l’utilisation des thérapies ciblées.

Collaboration avec l’Institut Jules Bordet (Bruxelles) et l’Institut Lady Davis (Centre de Recherche de l’Hôpital Général Juif de Montréal).